Den nuvarande generationen av monoklonala antikroppar är ineffektiv mot de dominerande varianterna av SARS-CoV-2 i omlopp. Nya studier av Callaway et al. öppnar möjligheten att en ny typ av monoklonal antikropp kan återfå en del av den förlorade aktiviteten. Dessa är bivalenta antikroppar som känner igen två platser på viruset samtidigt.
Från pandemins tidiga dagar började SARS-CoV-2-viruset att mutera. Under de följande åren uppstod helt nya linjer av varianter, som Alpha, Beta, Gamma, Delta och nu Omicron. Varje linje introducerade nya mutationer som förändrade virusets struktur och förbättrade dess förmåga att infektera värdceller och undvika neutraliserande antikroppar.
Omicron och dess underlinjer är de nuvarande exemplen på antikroppsundandragande. Vacciner och antikroppsbehandlingar som användes mot tidigare varianter hade kraftigt minskad effekt på Omicron-familjen. Det finns dock vissa antikroppar som bibehåller viss, om inte hela, neutraliserande förmåga mot de nya virusen, nämligen bivalenta antikroppar.
Antikroppar som känner igen Omicron-spiken fäster bivalent till två receptorbindande domäner på spiktrimern, i motsats till en. De flesta monovalenta antikroppar misslyckas med Omicron, men bivalenta antikroppar är lovande. Forskare Callaway et al. undersökte den neutraliserande kapaciteten hos nästan 400 antikroppsläkemedel för att ytterligare förstå bivalenta antikroppars överlägsenhet. Här diskuterar vi deras resultat och de ytterligare konsekvenserna för vaccin och behandlingsdesign.
397-antikroppspanelen
Forskarna introducerade en massiv panel med nästan 400 antikroppar mot en mängd olika virus, inklusive D614G, Beta, Delta, Mu och tre sublineages av Omicron. Vid en låg koncentration på 250 ng/ml neutraliserade endast 66 potentiellt BA.1, basen av Omicron-trädet. Vid de högre 25 μg/ml neutraliserade ytterligare 67 antikroppar BA.1.
Forskarna testade vidare 20 antikroppar som potent neutraliserade hela panelen mot BA.4/5 och BA.2.12.1, senare stammar av Omicron kända för sina ytterligare mutationer och antikroppsresistens. De 20 bibehöll potent neutralisering av Ba.2.12.1, men 14 hade minskad eller fullständig förlust av neutralisering mot BA.4/5. Författarna tillskrev detta till F486V-receptorbindande domänmutation unik för BA.4/5. Mest anmärkningsvärt neutraliserade de återstående antikropparna Omicron-sublineagesna lika bra eller bättre än D614G-moderlinjen.
Bivalent bindning
Vid ytterligare undersökning med elektronmikroskopi, Callaway et al. fann att av de Omicron-neutraliserande antikropparna, 13 bundna bivalent, där varje arm av antikroppen engagerar en närliggande receptorbindande domän i spiken. En IgG-antikropp är ”Y”-formad, med två armar och en bas. Armarna är de som binder spikproteinet.
Forskarna bekräftade sambandet mellan bivalens och antikroppspikaffinitet genom att utföra samma elektronmikroskopi med nio antikroppar som misslyckades med att neutralisera Omicron. Åtta av de nio band delvis eller helt monovalenta, vilket tyder på en koppling mellan bivalens och Omicron-neutralisering.
Bivalens inverkan på neutralisering
Callaway et al. undersökte vidare överlägsenheten av bivalens genom att isolera Fab-fragmenten av de bivalenta Omicron-neutraliserande antikropparna. I huvudsak testade de en arm av ”Y” i motsats till hela ”Y” för att härleda vikten av att armarna arbetar i tandem.
Med hjälp av åtta bivalenta potenta antikroppsfragment fann de att alla hade lägre neutralisering än intakta IgG-antikroppar mot D614G. Alla åtta hade en ännu mer brant nedgång mot Omicron BA.1 pseudovirus.
Diskussion
Den oproportionerliga effektiviteten av bivalens i Omicron-neutralisering kan vara en markör för antikropps- och vaccindesign inom en snar framtid. I över ett år har Omicron-sublineages dominerat SARS-CoV-2-virusfrekvenserna. Med tanke på Omicron-familjens utbredda karaktär är det osannolikt att detta kommer att förändras inom kort. Om bivalenta antikroppar är de som är benägna att binda och neutralisera Omicron-virus, kanske vi borde fokusera ansträngningarna på upptäckten och isoleringen av bivalenta antikroppar för behandling och vaccin.
Bivalenta antikroppar är långt ifrån ett nytt koncept. Till exempel upptäckten av bivalenta virusliknande partiklar inriktad på Ebola har lett till nya framsteg i sökandet efter ytterligare effektiva ebolavaccinkandidater. Ett bivalent vaccin för Respiratoriskt synkytialt virus har också ett liknande tillvägagångssätt.
Med bivalens som en förutsättning för Covid-19-antikroppsbehandlingar kan vi komma att göra en mer grundlig sökning av brett neutraliserande antikroppar under utveckling, för att lyfta fram de med bivalenta tendenser. Omicron och dess många ättlingar kommer sannolikt att förbli i den offentliga sfären under en tid. Bivalenta antikroppsbehandlingar skulle vara ytterligare en pil i kogret för att hålla Omicron-familjen på avstånd.