På 1990-talet letade forskargruppen Pfizers kardiovaskulära (CV) i Storbritannien efter nya läkemedel för att behandla hjärt-kärlsjukdomar. Denna grupp hade redan gjort några stora framgångar inom detta område, framför allt med Norvasc (amlodipin) som blev den främsta kalciumkanalblockeraren för behandling av hypertoni. Under sitt arbete undersökte de brittiska forskarna blockad av ett specifikt enzym, fosfodiesteras-5 (PDE-5). Deras tidiga arbete visade att blockering av PDE-5 hos djur förbättrade blodflödet till en mängd olika organ och att en hämmare av PDE-5 kunde vara av värde vid behandling av CV-tillstånd som angina och hjärtsvikt.
Teamet kunde hitta en ny, potent PDE-5-hämmare, UK-92 480, och de avancerade snabbt denna förening till kliniken. De första försöken med frivilliga var en besvikelse. UK-92 480 hade en minimal akut inverkan på viktiga CV-parametrar som blodtryck, hjärtfrekvens, hjärtminutvolym och blodflöde. Programmet avbröts nästan – inte en ovanlig händelse. En lovande hypotes kan initialt vara spännande men misslyckas sedan när den faktiskt testas med en förening på människor. Men i detta fall gjordes en viktig observation hos manliga frivilliga som doserades med 50 mg UK-92 480 dagligen under en vecka. De fick fler erektioner – ett fynd som inte var långsökt. UK-92,480 utformades som ett läkemedel för att förbättra blodflödet. Det förbättrade blodflödet inträffade dock i ett annat organ än man hade förväntat sig – penis. Plötsligt förändrades utsikterna för UK-92 480 dramatiskt. Det hade potential att vara det första orala läkemedlet för att behandla erektil dysfunktion (ED).
Resten av historien är välkänd. Pfizer startade ett stort utvecklingsprogram för sildenafil, det generiska namnet UK-92,480. På många sätt var detta okänt territorium. Ingen hade utvecklat ett oralt läkemedel för att behandla ED. Pfizer samrådde med FDA för att sammanställa en plan för att demonstrera säkerheten och effekten av sildenafil. Till exempel, i samarbete med FDA, utvecklade Pfizer ”International Index of Erectile Function”, ett verktyg som har blivit guldstandarden för att utvärdera ED-läkemedel. Pfizer fortsatte med att genomföra kliniska prövningar som involverade tusentals patienter och läkemedlet var i själva verket säkert och effektivt. Den 27 mars 1998 godkändes sildenafil av FDA för behandling av ED. Detta läkemedel var varumärkesskyddat av Pfizer som Viagra och såldes som det nu berömda diamantformade blå pillret.
Medan fokus för Viagra (sildenafil) låg på ED, visar det sig att detta läkemedel också visade sig vara användbart vid behandling av en lungsjukdom – pulmonell arteriell hypertension (PAH). Vid PAH är lungornas artärer sammandragna och hjärtat måste arbeta hårdare för att pumpa blod genom lungorna. Detta ökade arbete kan så småningom leda till hjärtsvikt. Eftersom PDE-5 finns i hela lungkärlen och med tanke på att sildenafil blockerar detta enzym, trodde man att det också kunde användas för att behandla PAH. Visst nog, kliniska prövningar visade att denna PDE-5-hämmare förbättrade träningskapacitet, funktionskapacitet och hemodynamik hos PAH-patienter, vilket ledde till ett andra FDA-godkännande för sildenafil för detta tillstånd. För PAH säljs sildenafil under varumärket Revatio.
Under åren har forskare spekulerat i att PDE-5-hämmare (PDE-5is) som sildenafil kan ha långsiktiga fördelar vid behandling av CV-sjukdom – den ursprungliga motivationen för Pfizer-forskarna att påbörja denna forskning. Nu, en ny studie från University of Southern California (USC) ger bevis för att detta verkligen kan vara fallet. USC-utredarna försökte fastställa om PDE-5 reducerar förekomsten av allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) definierade som CV-död, sjukhusvistelse för hjärtinfarkt, koronar revaskularisering, stroke, hjärtsvikt och instabil angina. De genomförde en retrospektiv observationskohortstudie i en stor amerikansk skadedatabas på män med en eller flera diagnoser av ED utan föregående MACE inom ett år från 1 januari 2006 till 31 oktober 2020. Analysen jämförde 23 816 män som hade exponerats för PDE-5is kontra 48 682 män utan exponering för PDE-5is. Deras medelålder var 52 år.
Resultaten visade sig vara mycket intressanta. Den allmänna befolkningen av män som hade tagit ED-droger hade en 13 % lägre MACE-frekvens, 25 % lägre dödlighet och 39 % lägre CV-dödlighet jämfört med män som inte hade exponerats för ED-läkemedel. (Resultaten justerades för faktorer som ras, längd och vikt.) Dessutom var de som hade högst exponering för PDE-5is associerade med den största minskningen av MACE och dödsfall. Som ursprungligen föreställdes av Pfizer-forskarna, verkar PDE-5is ha en gynnsam inverkan på lång sikt på blodflödesparametrar som leder till bättre CV-resultat.
Så, betyder detta att vi kommer att se den generiska formen av Viagra som rutinmässigt ordineras för män med risk för hjärt-kärlsjukdom? Det är osannolikt. Detta var en retrospektiv studie som letade efter bevis för en potentiell fördel. För att FDA ska godkänna en PDE-5i för att förhindra hjärtinfarkt och stroke skulle det krävas en faktisk studie för att bevisa detta. En sådan studie skulle innebära att man tittade på kanske 20 000 hjärtpatienter – hälften på sin standardterapi och den andra hälften på sin standardterapi plus sildenafil – och sedan följa dessa patienter i tre till fem år för att mäta MACE-resultat. En sådan studie skulle kosta mellan 1 – 2 miljarder dollar. Ytterligare komplicerande saker är att PDE-5is nu är generiska och ganska billiga. I grund och botten skulle detta vara ett förlorande förslag för vilket företag som helst eftersom det, även om en sådan resultatstudie var framgångsrik, skulle vara svårt att få tillbaka kostnaderna för att driva ett sådant kliniskt program, än mindre göra en vinst, med tanke på att dessa läkemedel nu är billiga generika.
Teoretiskt sett skulle NIH kunna genomföra denna typ av studier. Men NIH har varken de ekonomiska resurserna eller kapaciteten att genomföra ett sådant program.
Så vi står kvar med det faktum att Viagra och andra PDE-5is är viktiga läkemedel för att behandla ED och PAH. Vi kan också trösta oss att de inte bara är säkra utan att de till och med har råd med långsiktigt CV-skydd – som Pfizers brittiska forskare hade hoppats för trettio år sedan. Men vi kommer inte att se formellt myndighetsgodkännande för en sådan indikation.
(John L. LaMattina är tidigare president för Pfizer Global R&D och författare till Pharma & Profits: Balansera innovation, läkemedel och läkemedelspriser.)